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中药注射剂成型工艺中辅料的选用 中药经提取、分离纯化制得合格的提取物中间体方可进行成型工艺研究。
所谓合格提取物或称半成品或称中间体是指符合规定的内控质量标准一是指杂质检查蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子符合注射用标准二是检查指标成分总量占总固体的百分率应符合注射用标准如为药材投料应不得低于25越大表明纯度赵高如为有效部位投料当为非静脉给药注射剂应不得低于70当为静脉给药注射剂应不得低于80越高表明中间体纯度越高。
中药注射剂成型工艺所用辅料与化学药品注射剂成型工艺所用辅料基本相同化学药品注射剂使用的溶剂、助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、pH值调节剂、渗透调节、膨松剂、局部疼痛减轻剂等。
在中药注射剂成型工艺中均可能使用或必须使用需要进行筛选试验。
上述几类辅料中助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、局部疼痛减轻剂等几大类如经试验不存在难溶或不溶不存在被氧化不存在局部刺激时就没有必要使用而溶剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等几类辅料必须使用但要根据具体中药注射剂品种进行品种和使用量的筛选试验。
2.1 溶剂、助溶剂和增溶剂的选用 中药注射剂溶剂、助溶剂和增溶剂的选用一般有以下几种情况以原生药材投料的中药单方和复方注射液在一般情况下均用注射用水作为溶剂当提取物中含有较难溶于水的有效成分时常采用复合溶剂如银杏叶提取物中内酯难溶于水含银杏叶提取物的银杏叶注射液、银杏达莫注射液均用水-乙醇-甘油80:8:12复合溶剂。
以有效部位投料的中药注射剂当有效部位易溶于水如人参多糖注射液选用注射用水作为溶剂当有效部位难溶或不溶于水如银杏内酯注射液一是选用复合溶剂潜溶剂乙醇-甘油46或乙醇-丙二醇46直接制成注射液二是可以选用尿素、PVP、聚乙二醇-6000、卡波姆等制成固体分散体后再用注射用水作溶剂制成注射液。
当须制成冻干粉针剂时则不能选用复合溶剂而应首先制成固体分散体再用水作溶剂才能制成冻干粉针剂。
某些中药注射剂有含挥发油的中药如五味子、金银花、柴胡、当归、干姜、冰片、麝香、细辛等一般采用水蒸气蒸馏提取芳香油或制备芳香水然后将药渣用水提醇沉等工艺进行分离纯化。
在成型工艺中一般多采用适量吐温-80作增溶剂如生脉注射液、金银花注射液、复方柴胡注射液、复方当归注射液、醒脑静注射液、细辛注射液等均采用吐温-80增溶可有效消除注射液药液的混蚀或乳光使药液澄明。
2.2 抗氧剂和抗氧增效剂的选用 中药注射剂中稳定剂的选用应根据具体品种筛选使用某些中药注射液中含有可能被水解、氧化成分时在制剂成型的处方筛选中应加入稳定剂包括水解阻止剂、抗氧剂进行试验筛选出适宜适量的稳定剂。
例如青风藤内含青藤碱易破氧化经筛选用0.2的硫代硫酸钠作抗氧剂即可使青风藤注射液稳定。
又如黄芩中含有易被氧化的黄芩素等黄酮类化合物黄芩注射液处方筛选中加入0.1无水亚硫酸钠作抗氧剂即可使黄芩素等成分不被氧化而含量下降。
再如含有银杏叶提取物的注射液其有效成分黄酮和内酯均易水解和氧化在处方筛选中使用多元羟基化合物枸橼酸、甘露醇、山梨醇等和蛋氨酸并将pH调节至4.5左右即可阻止水解和氧化效果十分理想。
2.3 pH值调节剂的选用 鉴于中药注射剂中的成分复杂有的成分在弱酸环境下稳定有的在弱碱环境下稳定有的在中性环境下稳定因此研制中药注射剂pH值调节剂十分重要。
血液的正常pH值一般在7.37.4之间但具有缓冲作用可耐受pH值310的注射剂。
对于规格为50100ml的中药静脉滴注输液制剂pH可在3.59.0对于小针剂可在310的范围内对冻干粉针剂由于注射前还需用注射用水或5葡萄糖或0.9氯化钠注射液稀释一般也可在pH值310范围。
使用何种pH值调节剂以及最适宜的范围应根据具体中药注射剂进行pH值调节剂及其范围的筛选试验。
中药注射剂使用的pH调节剂与化学药品注射剂相同。
①无机酸类如盐酸、硫酸、磷酸等 ②有机酸类如醋酸、枸橼酸、马来酸、乳酸、酒石酸、酸性氨基酸等 ③碱类如浓氨溶液、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、磷酸氢二钠、二羟甲基氨基甲烷、乙醇胺、乙二胺、碱性氨基酸等。
中药注射剂最常用的pH调节剂有10盐酸、10枸橼酸、10氨溶液、10氢氧化钠溶液、10枸橼酸钠、10氨溶液。
以上品种应根据不同的中药注射剂筛选使用如含有灯盏细辛药材提取物的注射剂如灯盏花素注射剂、灯盏细辛注射剂、红景天灯盏花素注射剂等不能用盐酸和氢氧化钠调节pH值否则影响灯盏花乙素的含量测定而应选用枸橼酸和氢氧化钠作pH调节剂pH值较适宜的范围应为6.07.5。
又如含有人参药材制成的注射液最适宜的pH值应为5.07.0如pH值低于5.0酸性皂苷易破坏而损失。
再如含有银杏叶提取物的注射剂最适宜的pH值应为3.55.0如果pH值高于5.0则白果内酯几乎全部水解而损失。
人参四逆注射剂其最适宜的pH值应为5.07.0如pH值低于5.0人参酸性皂苷易破坏而损失如果pH高于7.0则附子生物碱类溶解度降低易于产生沉淀而使含量降低。
2.4 渗透压调节剂的选用 在制备装量50ml以上的中药输液制剂时与制备化学药品输液制剂一样需要使用渗透压调节剂以调节药液的渗透压与血浆等渗。
常用的渗透压调节有氯化钠、葡萄糖、甘油等。
中药输液制剂的渗透压调节剂同样要进行筛选使用。
如含有灯盏细辛药材的中药输液制剂如灯盏细辛输液剂、灯盏花素输液剂、红景天灯盏花素输液剂不能使用氯化钠作渗透压调节剂否则影响灯盏花乙素的含量测定使含量下降90左右鉴于灯盏花输液制剂的pH范围较高宜选用2.6甘油作渗透压调节剂。
又如当中药输液制剂的pH值在6.0以上时不宜用葡萄糖作渗透压调节剂否则葡萄糖分解生成5-羟甲基糠醛使药液颜色加深应考虑使用0.9氯化钠或2.6甘油作渗透压调节剂。
总之中药输液剂渗透压调节的选用一是不应影响鉴别、检查和含量测定二是应适应中药输液制剂的pH值范围渗透压调节剂在此pH值范围内应稳定三是渗透压调节不应与中药输液制剂发生反应而引起沉淀。
2.5 膨松剂的选用 中药注射剂的研发其中包括冻干粉针因此必须使用膨松剂使冻干后形成饱满而膨松的骨架中药冻干粉针剂使用的膨松剂与化学药品冻干粉针剂使用的膨松剂是相同的膨松剂起两种作用一种起膨松骨架作用一种是起助溶作用使冻干后易于溶解形成澄明的溶液。
膨松剂分为两大类氨基酸类如甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等主要起膨松骨架作用甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明胶等主要起助溶作用但也起膨松骨架作用尤其是葡聚糖、甘露醇、聚乙二醇既有良好的助溶作用也有很好的膨松骨架作用在中药冻干成型工艺中最常用。
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